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PPAR激動劑Seladelpar IIb期臨床失敗,連帶Elafibranor一起遭殃

http://www.liguqd.live   2019-06-14 13:29 來源:CPhI制藥在線 作者:知行

2019年6月11日,PPAR激動劑的開發傳來一個壞消息,Seladelpar治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的IIb期臨床未能達到主要終點,其臨床收益劣于安慰劑。

       2019年6月11日,PPAR激動劑的開發傳來一個壞消息,Seladelpar治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的IIb期臨床未能達到主要終點,其臨床收益劣于安慰劑。當天CymaBay的股價暴跌50%,寄予厚望卻未能如愿,不僅如此,另一款治療NASH的PPAR激動劑Elafibranor也不被看好。

       過去20年中,由于肥胖全球NASH的發病率直線上升,然而,近期NASH新藥的研發卻頻遭挫折。2019年2月和4月,Selonsertib(Gilead)的兩項III期臨床試驗(STELLAR-3和STELLAR-4)接連錯失主要終點,今年唯一值得稱道的便是Ocaliva(Intercept)在III期臨床試驗中險勝,不料近日NASH新藥研發再次傳出不好的消息。

       2019年6月11日,CymaBay宣布其PPAR激動劑Seladelpar治療NASH的IIb期臨床試驗(NCT03551522)未能到達主要終點,且在患者肝 臟脂肪含量(LFC)的減少程度上,Seladelpar組的療效要劣于安慰劑組,當天CymaBay股價暴跌50%!

       NCT03551522是一項雙盲、安慰劑對照的IIb期臨床試驗,

       入組患者:181例組組織活檢證實的NASH患者和LFC>10%的患者

       劑量分組:安慰劑,10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar,每日一次

       主要終點:治療12周后磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的LFC較基線的變化

       次要終點:治療52周后NASH和纖維化在組織學上較基線的改善程度

       根據11日公布的數據,治療12周后,安慰劑組、10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar組LFC較基線分別減少20.8%、9.8%、14.2%和13%,Seladelpar的臨床收益差于安慰劑,未能達到主要終點。

       此外,10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar 組,LFC至少降低30%的患者比例分別為24%、25.5%和18.8%,Seladelpar沒有展現出劑量梯度效應。

Seladelpar沒有展現出劑量梯度效應

       CymaBay感到樂觀的是,第12周時,與安慰劑相比,Seladelpar組均顯著改善了肝損傷的生化指標,如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰胺轉移酶(GGT)和堿性磷酸酶(AP)。50 mg Seladelpar 組ALT含量降低了37.%(vs 8.9%),AST含量降低了17.3%(vs 12.9%),GGT含量降低了43.1%(vs 4.5%),AP含量降低了33.4%(vs 4.4%)。

數據

       面對第12周的挫敗,且由于ALT、AST、GGT和AP顯著下降,CymaBay轉而期望第52周可以看到NSAH組織學改善。近期FDA更新的第2版NASH研發指南指出,肝硬化的組織學改善與臨床收益的關系尚未確認,也就是說,組織學改善并不能作為充分的替代終點。Seladelpar還需拿出實打實的臨床收益,否則很難說服FDA,目前而言,Seladelpar基本出局。

       受Seladelpar臨床試驗的連帶影響,另一款處于臨床階段的PPAR激動劑也被波及,即Genfit在研的PPAR α/δ雙靶點激活劑Elafibranor,6月11日,Genfit的股價也下跌了14%。

       Elafibranor治療NASH的研究已經進入臨床III期,試驗名Resolve-It(NCT02704403),其是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究,入組患者以2:1的比例分別接受120 mg Elafibranor和安慰劑治療,主要終點為:治療72周時,與安慰劑相比,Elafibranor組達到NASH緩解且沒有纖維化惡化的患者比例。

       Elafibranor在NASH領域獲得了FDA授予的快速審批資格,Resolve-It將在2019年年末拿到臨床結果,希望可以帶來不一樣的風景。

       2020年上半年還可以看到另一PPAR激動劑的NASH臨床數據,即Lanifibranor(IVA337),其可同時靶向3個亞型,目前進展到IIb臨床階段(NCT03008070),同樣也是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(Lanifibranor 800mg,1200mg),主要終點為SAF(脂肪變性、活動度、纖維化)指標的改善。  

       參考來源:

       1. Cymabay can't buck the Nash disappointment trend;

       2. CymaBay Therapeutics Reports Topline 12-Week Data from an Ongoing Phase 2b Study of Seladelpar in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis

       作者簡介:知行,用簡單的語言講述不簡單的未來,一個不斷前行的醫藥人。

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